レニン

Jun 22, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 881 (2023) この記事を引用

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我々は最近、子癇前症（PE）母動物の子孫における神経炎症および自律神経障害の内毒素徴候の悪化を報告しました。今回我々は、PEプログラミングがPE子孫の内毒素血症に対する血行動態および腎血管収縮薬の反応性を同様に変化させるかどうか、またこの相互作用が妊娠性アンジオテンシン1-7（Ang1-7）によって調節されるかどうかを調査した。子癇前症は、L-NAME による妊娠治療によって誘発されました。成体の子孫にリポ多糖類 (LPS、5 mg/kg) と収縮期血圧 (SBP) を投与し、4 時間後に腎血管収縮を評価しました。 PE ラットの雄の子孫は、LPS によって鈍化された SBP 上昇を示しましたが、雌ではありませんでした。アンジオテンシン II (Ang II) によって誘発される腎血管収縮は、フェニレフリンではなく、どちらの性別の灌流腎臓でも増強されました。 LPS は、男性の腎臓における Ang II 反応の亢進を鈍化させましたが、女性の腎臓では鈍化させませんでした。 AT1 受容体とアンジオテンシン変換酵素 (ACE) の腎臓での発現は雌雄の PE 子孫で増加しましたが、ACE2 は雌の子孫でのみ上方制御されました。これらの分子効果は、雄の子孫では LPS によって減少しました。妊娠中の Ang1-7 は、女性においてフェニレフリン血管収縮の性別に関係のない減弱を引き起こし、Ang II 応答と AT1 受容体および核因子 kB (NFkB) の発現を優先的に下方制御しました。内毒素血症と Ang1-7 は一緒に、性的に関連した方法で、PE 子孫における腎血管収縮と AT1/ACE/ACE2 シグナル伝達の不均衡を相殺します。

子癇前症（PE）は、妊娠 20 週以降に 140/90 を超える高血圧とタンパク尿やその他の全身症状として現れる、生命を脅かす憂慮すべき産科疾患です1。 PE の有病率は、すべての妊娠の 2 ～ 8% と推定されています2。臨床データと実験データは、PE が母体と周産期の健康を危険にさらすだけでなく、子孫を後年に重篤な合併症に陥りやすくすることを示しており、この現象は通常子癇前症胎児プログラミングと呼ばれます 3,4,5。子癇前症の母動物から生まれた子は、成人期に腎臓 6,7 および心血管合併症 8,9 を発症するリスクが高くなります。

あるいは、内毒素血症は、感染に対する過剰な免疫反応が多臓器不全を引き起こす、生命を脅かす臨床症候群です10,11。グラム陰性菌の細胞壁の主成分であるリポ多糖類 (LPS) は、実験的に内毒素血症を誘発し、初期敗血症の高炎症状態をモデル化するために一般的に使用されます 12,13。 LPS は、Toll 様受容体 4 の上方制御とその後の NFkB および他の炎症性メディエーターの活性化を介して内毒素ショックを誘発します 14、15、16。急性腎損傷と血管反応性低下は、内毒素ショックの一般的な合併症です 17,18。我々および他の研究者は、内毒素血症に対する炎症反応における性別に関連した矛盾を報告しており、女性は男性よりも感受性が低い13,19,20。

RAS は、血圧と電解質バランスの調節における役割に加えて、炎症性疾患にも寄与すると考えられています 21。生理学的および病態生理学的状態の RAS 調節は、昇圧アーム (Ang II/ACE/AT1 受容体) と降圧アーム (Ang1-7/ACE2/Mas 受容体) という 2 つの主要なアームを介して媒介されます 22。 PE の病態生理学における RAS コンポーネントの役割に関して、矛盾した報告が入手可能です。合併症のない妊娠と比較して、ヒトおよび実験研究では、PE は血中レニンおよび Ang II の減少と関連していることが多い一方で、AT1 受容体の血管発現、Ang II の血管収縮作用および炎症作用が誇張されていることが示されました 23,24,25,26。さらに、PE 中の ACE の活性と発現に関する公表データは矛盾しています 26。あるいは、Ang1-7 シグナル伝達は PE27 の経過を通じて抑制され、妊娠中の Ang1-7 補給はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ28 の上方制御を通じて PE 関連の高血圧、炎症、酸化ストレスを改善します。内毒素血症の炎症および心血管の兆候に対する Ang1-7 の同様の好ましい効果が報告されています 29,30。

ヒトおよび L-NAME モデルを含む実験動物の PE は、循環レニンおよび Ang II レベルの低下と関連していることが多いですが、合併症のない妊娠の場合と比較して、血管 AT1 受容体の発現とペプチドの血管収縮作用および炎症作用が強化されます 23,24。 25、26。一方、PE 中の ACE の活性と発現に関する報告されたデータは矛盾しています 26。

最近の研究で、我々は、PE 胎児プログラミングが内毒素血症の心血管疾患および自律神経障害続発症に対する成人の子の脆弱性を高めるという最初の実験的証拠を提供しました 3。このような PE のプライミング能力は、雄の子孫には現れましたが、雌には現れず、心筋および脳幹の炎症シグナルの悪化によって引き起こされました 3。そうは言っても、PEの子孫の腎臓の恒常性が同様の方法で再プログラムできるかどうかは明らかではありません。この研究では、(i) 子癇前症の胎児プログラミングが成人の子の腎血管収縮因子と内毒素血症の血行力学的プロファイルを再構築する、(ii) 胎児の再プログラミングが子の性別と妊娠中の Ang1-7 補給によって影響される、および (iii) 分子レベルの影響を受けるという仮説を検証しました。 ACE/ACE2/AT1 受容体経路の実体は、PE-LPS 相互作用を媒介します。

表 1 は、さまざまな対照 (非 PE) および PE 母動物の成体の子の体重と腎臓の重量を示しています。同性の成体ラットでは、これらのパラメーターに統計的に有意な差はありませんでした。一方、雌の子の体重と腎臓の重量は、対応する雄のそれぞれの値よりも一貫して有意に小さかった。

図 1 は、内毒素チャレンジの非存在下および存在下における成体の子孫における SBP に対する PE プログラミングの効果を示しています。尾部カフ測定により、PE ラットの雄の子孫は、非 PE 母動物のそれぞれの雄と比較して、SBP の有意な上昇を示すことが実証されました。非 PE ラットの雄の子孫を LPS (5 mg/kg) に 4 時間暴露しても SBP に変化は生じませんでしたが、同じ LPS 用量を子癇前症の雄の子孫に投与した場合には SBP の有意な低下が認められ、ラットの雄の子孫の能力が強調されました。 LPS は子癇前症による SBP の上昇を抑制します (図 1)。このようなSBPの劇的な低下は、妊娠中にAng1-7(576μg/kg/日を7日間)で治療したPE/LPSラットの子孫でも変化しなかった。一方、雌の子孫では、PE と LPS の個別または組み合わせによる介入に応じた SBP の有意な変化は観察されませんでした。 LPS または Ang1-7 による処理は、SBP のわずかな低下を引き起こしましたが、これは非 PE ラットの雌の子孫における対応する値と統計的に異ならなかった (図 1)。

子癇前症（PE）または非PE母動物の成人男性および雌の子孫におけるLPS（5 mg/kg）の腹腔内注射後4時間の尾部カフ収縮期血圧（SBP）および心拍数（HR）の測定。 Ang1-7の出生前投与がSBPおよびHRに及ぼす影響も示す。値は、6 ～ 8 回の測定の平均値 ± SEM として表されます。一元配置分散分析とそれに続くテューキーの事後分析を利用して、統計的有意性を測定しました。 *同性における P < 0.05 対「対照」、+P < 0.05 対「PE」、#P < 0.05 対「LPS」。

摘出灌流腎臓を使用して、累積用量の Ang II (0.25 ～ 32 ng) およびフェニレフリン (0.41 ～ 900 ng) に対する腎血管収縮剤の反応性を評価しました。 Ang II とフェニレフリンの累積血管収縮効果は、個々の実験の曲線下面積 (AUC) を計算することによって評価されました。 PEの雄の子孫の腎臓は、それぞれの非PE群と比較して、Ang IIに対する血管収縮の亢進を示しましたが(図2)、フェニレフリンに対する血管収縮は示しませんでした(図3)。 LPS は Ang II 応答に影響を与えませんでしたが、雄ラットにおける増強された Ang II 血管収縮を事実上廃止しました (図 2)。雌の子孫では、PE 雌グループで Ang II 応答の増強が認められましたが、雄とは対照的に、これらの Ang II 応答の上昇は、PE/LPS グループでは内毒素損傷後も変化しませんでした (図 4)。さらに、フェニレフリンの昇圧作用はPEまたはLPSの影響を受けませんでしたが、PE/LPS女性腎臓では顕著な増加を示しました（図5）。

Ang II の累積血管収縮剤反応曲線 (A) および Ang II 累積血管収縮剤反応曲線の AUC (B) に対する PE プログラミングの影響 (B) は、成人男性の子の摘出灌流腎臓において LPS 攻撃 (5 mg/kg) の 4 時間後に測定されました。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。収縮反応は、基礎腎灌流圧からの変化として推定されました。値は、7 ～ 8 回の測定の平均値 ± SEM として表されます。統計的有意性を測定するために、ANOVA に続いて Tukey の事後分析を利用しました。 *同性の「対照」に対して P < 0.05、「PE」に対して +P < 0.05。

フェニレフリンの累積血管収縮剤反応曲線に対する PE プログラミングの効果 (A)、および成人雄の子の摘出灌流腎臓における LPS 攻撃 (5 mg/kg) の 4 時間後に測定したフェニレフリンの累積血管収縮剤反応曲線の AUC (B) に対する PE プログラミングの影響。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。収縮反応は、基礎腎灌流圧からの変化として推定されました。値は、7 ～ 8 回の測定の平均値 ± SEM として表されます。統計的有意性を測定するために、ANOVA に続いて Tukey の事後分析を利用しました。同性における +P < 0.05 対「PE」、#P < 0.05 対「PE/LPS」。

Ang II の累積血管収縮剤反応曲線 (A) および Ang II 累積血管収縮剤反応曲線の AUC (B) に対する PE プログラミングの影響 (B) は、成人雌子の摘出灌流腎臓において LPS 攻撃 (5 mg/kg) の 4 時間後に測定されました。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。収縮反応は、基礎腎灌流圧からの変化として推定されました。値は、7 ～ 8 回の測定の平均値 ± SEM として表されます。統計的有意性を測定するために、ANOVA に続いて Tukey の事後分析を利用しました。 *同性における P < 0.05 対「対照」、+P < 0.05 対「PE」、#P < 0.05 対「PE/LPS」。

フェニレフリンの累積血管収縮剤反応曲線に対する PE プログラミングの効果 (A)、および成人雌子の摘出灌流腎臓における LPS 攻撃 (5 mg/kg) の 4 時間後に測定したフェニレフリンの累積血管収縮剤反応曲線の AUC (B) に対する PE プログラミングの効果。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。収縮反応は、基礎腎灌流圧からの変化として推定されました。値は、7 ～ 8 回の測定の平均値 ± SEM として表されます。統計的有意性を測定するために、ANOVA に続いて Tukey の事後分析を利用しました。 *同性における「対照」に対して P < 0.05、「PE/LPS」に対して #P < 0.05。

出生前にAng1-7で処置されたPE/LPSラットでは、PE/LPS傷害と比較して、フェニレフリンの有意な減少(図3)、Ang II(図2)の減少は示されなかった(図2)。一方、PE/LPS によって引き起こされる Ang II の増強 (図 4) と雌の子孫におけるフェニレフリン血管収縮 (図 5) は、妊娠中の Ang1-7 によって除去されました。

対照（非PE）子孫と比較して、免疫組織化学的研究により、両方のPEにおいて、攻撃的なRASアームの分子実体であるAT1受容体（図6Aおよび7A）およびACE（図6Bおよび7B）の腎尿細管発現の有意な増加が明らかになった。雄と雌の子孫。しかし、雄の腎臓では、雌の子孫と比較して、有意に高いACE発現レベルが認められた(63±13対29±7面積%、p<0.05)。これらのPE効果は、LPSにチャレンジした雄ラットでは消失したが、雌ラットでは依然として顕著であった(図6および7)。対照非PEラットのLPS処理は、おそらく雌ラットのみでACE発現が有意に上昇したことを除いて、AT1受容体またはACE発現に影響を及ぼさなかった。あるいは、RAS の防御手段である ACE2 の尿細管発現は、PE 母動物の子であるメス (図 7C) では増加しましたが、オス (図 6C) では増加しませんでした。この効果は、LPS 治療後に低下し、妊娠後はさらに低下しました。 Ang1-7投与。さらに、PEまたはPE/LPS母動物の雌の子孫に見られる尿細管AT1受容体発現の有意な上昇は、Ang1-7補給後に消失した(図7A)。

雄子の腎尿細管組織におけるAT1受容体(A)、ACE(B)、およびACE2(C)の免疫組織化学的タンパク質発現に対するPEおよび/またはLPSの影響。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。一元配置分散分析とそれに続くテューキーの事後分析を利用して、統計的有意性を測定しました。値は、4 ～ 5 個の観察値の平均値 ± SEM として表されます。 *同性の「対照」に対して P < 0.05、「PE」に対して +P < 0.05。腎尿細管組織の免疫染色切片の代表的な画像も示されています。

雌子の腎尿細管組織におけるAT1受容体(A)、ACE(B)、およびACE2(C)の免疫組織化学的タンパク質発現に対するPEおよび/またはLPSの影響。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。一元配置分散分析とそれに続くテューキーの事後分析を利用して、統計的有意性を測定しました。値は、4 ～ 5 個の観察値の平均値 ± SEM として表されます。 *同性の「対照」に対して P < 0.05、「PE」に対して +P < 0.05。腎尿細管組織の免疫染色切片の代表的な画像も示されています。

図 8 は、尿細管の NFkB 発現も性差別的に変化したことを示しています。 LPSは、対照母動物の雄の子孫において尿細管NFkB発現を有意に増加させたが、妊娠Ang1-7処置の有無にかかわらずPE母動物では増加させなかった(図8A)。対照的に、NFkB発現の有意な上昇はPE/LPS母動物の子孫においてのみ認められ、この効果はAng1-7による妊娠処理により消失した(図8B)。

雄（A）および雌の子孫（B）の腎尿細管組織におけるNFκBの免疫組織化学的タンパク質発現に対するPEおよび/またはLPSの影響。 Ang1-7 の出生前投与の影響も示されています。一元配置分散分析とそれに続くテューキーの事後分析を利用して、統計的有意性を測定しました。値は、6 ～ 7 件の観察の平均値 ± SEM として表されます。 *P < 0.05 対「コントロール」、+P < 0.05 対「LPS」、#P < 0.05 対「PE/LPS」値。腎尿細管組織の免疫染色切片の代表的な画像も示されています。

この研究は、成体ラットの子孫の内毒素血症によって誘発される腎炎症および血管収縮異常に対する、PE胎児プログラミングおよび出生前Ang1-7補給の効果について報告する。データは、LPS を有する、挑戦的な雄の子孫が、PE を介した SBP の上昇と、相互に関連する腎 Ang II 血管収縮を無効にすることを示しました。タンパク質腎尿細管ACE/AT1受容体の発現は男女とも上方制御されていたが、防御的ACE2発現は女性のみで優先的に増強された。これらの分子効果は、男性では LPS によって消失しましたが、女性では消失しませんでした。出生前の Ang1-7 曝露は、(i) SBP には影響を及ぼさなかったが、男女とも腎血管収縮の亢進を軽減し、(ii) 雌の子孫における AT1/ACE/ACE2 および NFκB シグナル伝達の変化を正常化した。データは、成体の子孫におけるPEによって誘発される腎血管収縮因子/炎症異常に対する内毒素血症とAng1-7の性的二型条件付け効果を示唆している。

PE の影響は多くの場合、妊娠を超えて広がり、子孫が成人期に重篤な合併症を起こしやすくなります。私たちのデータは、PE を母親に持つ雄の子孫でのみ明らかな SBP の上昇を示しました。子宮内胎児傷害に反応した性的二形性のこのようなパターンは、以前の研究と一致しており、出生前傷害後の血圧表現型の決定における性別の重要な役割を示唆しています 3,31,32,33,34。あるいは、非 PE ラットの雄と雌の子孫を LPS に 4 時間曝露しても、SBP に変化は生じませんでした。注目すべきことに、LPS投与後に報告されている血行力学的反応は変動しており、一部の研究では血圧の低下が示されています35、36、37、38が、他の研究では変化が見られない39、40、さらには血圧の上昇が示されています41。 LPS に対する血圧反応におけるこのような論争は、ラットの系統、LPS の用量、投与経路、曝露期間の違いに関連している可能性があります。 Lee ら 42 と Mehanna ら 35 は、内毒素血症の時間経過中に血圧に 3 つの異なる段階があることを実証しました。初期の降圧反応段階と、それに続く血圧のリバウンド回復、そして長期にわたる低血圧状態です。敗血症の経過に伴う圧反射感度と末梢抵抗の変化41、および炎症誘発性/抗炎症性サイトカインプロファイルの不均衡43が、そのような影響を説明している可能性があります。

非PEラットの子におけるその効果とは対照的に、PE母動物の雄の子へのLPS投与は、血圧の有意な低下をもたらした。 LPS 低血圧に対する PE ラットの雄の子孫のこのような脆弱性は、成人期における心血管合併症の発生率の上昇における PE 胎児プログラミングの仮説的な役割を裏付けています。雌の子孫にそのような効果がないことは、内毒素性心血管障害に対する女性ホルモンの保護的役割を示唆した以前の臨床研究 44,45 および実験研究 3,38,46 と一致している。後者の見解は、両側卵巣摘出術 47 または生殖腺ホルモン受容体の薬理学的遮断 12,13 により、内毒素血症に対する明らかな低血圧および炎症反応が明らかになったという発見によって補強されています。特に、SBP測定のために現在の研究で採用されているテールカフ法には、動物の予熱や拘束の必要性など、いくつかの固有の制限があると考えられており、結果の信頼性を損なう可能性があります48。これらのストレス因子の影響を最小限に抑えるために、実際のSBP測定の前に、少なくとも連続3日間、ラットに毎日プレコンディショニングを施した。さらに、SBP は 3 回測定し、値を平均しました。図 1 は、SBP のデータポイントがほとんど平均値の周囲に密に集まっていることを示しています。

今回の研究の基本的な目的の 1 つは、子孫の腎血管収縮傾向が PE/LPS 相互作用によってどのような影響を受けるかを調査することでした。子孫の成人期における腎血管収縮に対する PE または胎児低酸素プログラムの影響に関する報告データはまれであり、一貫性がありません。子癇前症の低酸素状態は、(i) 低酸素誘導性因子 1-α の胎盤発現を増大させ、血管新生機構および抗血管新生機構の不均衡を引き起こし 49,50、(ii) 腎臓および脳におけるα1 アドレナリン受容体 51 および Ang II 受容体媒介血管収縮 52 を悪化させることを示唆する証拠がある。それぞれ雄の子孫の動脈。 PE 中の上方制御された低酸素性傷害と RAS シグナル伝達は負の相関があり、おそらく血管内皮機能不全を起こしやすくなります 53。一方、Williams ら 54 は、出生前低酸素症または栄養制限にさらされた子の頸動脈および大腿動脈におけるフェニレフリン血管収縮の逆の変化を報告しました。変化した血管収縮反応は、妊娠後も維持される代償的な子宮内メカニズムである可能性があります54。現在の研究では、雄と雌の両方の PE 子孫において、フェニレフリンではなく、Ang II に対する誇張された腎血管収縮が示されました。

興味深いことに、今回の研究は、PEラットの子ではなく雄のAng II血管収縮の強化に対する分娩後のLPSの弱め効果を明らかにしたが、雌ではなく、雄の子においてPEによって誘発される腎血管撹乱に対するLPSのポストコンディショニングの好ましい影響が推測される。実際、傷害前または傷害後の条件付け現象は、LPS および生物犯罪に対するその他の介入に指定されています。例えば、LPS による虚血後治療は、中大脳動脈閉塞後の梗塞体積を減少させることが示されています 55。同様に、早産酸欠乏のげっ歯類モデルにおいて、傷害後の低体温療法により、海馬の神経変性が改善されました56。エンドトキシンのプレコンディショニングは、腎損傷や虚血性脳卒中を相殺する効果も認められています57、58、59、60。このような場合、LPS は NFκB および炎症誘発性遺伝子の活性化を抑制することで炎症状態を負に制御します 57,58。

上方制御された RAS シグナル伝達は、高血圧や PE61 などの炎症状態に関連しています。 Ang II は、内皮機能不全、酸化ストレス、およびアポトーシスを促進することにより、炎症性組織損傷の病態生理学に寄与します 21。 Ang II はまた、核 NFκB 転座とその後の炎症誘発性ケモカインおよびサイトカインの発現を引き起こすとも考えられています 62。これらの報告と一致して、本研究で行われた免疫組織化学的研究により、RAS と性別依存の PE/LPS 相互作用との因果関係を確立する 2 つの重要な発見が明らかになりました。まず、AT1 受容体と Ang II 合成の律速酵素である ACE の腎臓での発現が PE 母動物の雄の子孫で増加しており、これらの効果はポストコンディショニングの内毒素負荷に応じて鈍化することが観察されました。 PE 介入と PE/LPS 介入によってそれぞれ誘発される腎 ACE/AT1 シグナルのこれらの増加と減少は、男児における腎 Ang II 血管収縮の並行した摂動を論理的に説明できる可能性があります。

男性とは異なり、LPS ポストコンディショニングは女性の子孫には現れませんでした。 Ang II、フェニレフリン、ACE/AT1 受容体の過剰発現によって誘発される誇張された腎血管収縮は、同じ負荷量の LPS を投与された雌の子孫でも維持されました。この明らかに性関連の PE/LPS 相互作用の理由は明らかではありませんが、この点における尿細管 ACE/ACE2 シグナル伝達の役割の可能性を見逃すことはできません。腎での ACE 発現の増加は、雌の子孫ではあまり明らかではありませんでした。そして、雄のラットでは効果がなかったのとは対照的に、雌の尿細管ではACE2発現の適応的な増加が観察されました。 ACE2 発現の増強は、Ang1-7 生成と Ang II 分解 63 を介して作用し、攻撃的な ACE/AT1 受容体アームの同時過剰発現によって引き起こされる有害な結果を相殺する可能性があります。 Ang1-7 は、抗炎症作用、抗酸化作用、抗血栓作用があると考えられています 64。 ACE/AT1 受容体の発現を維持しながら、LPS 攻撃を受けた PE 母動物の雌の子孫における上方制御された腎 ACE2 シグナルの消失が、Ang II/フェニレフリン血管収縮の増強の原因である可能性があると推測したくなります。

PE/LPS 相互作用における RAS 由来の Ang1-7 の役割についてのさらなる洞察を提供するために、現在のモデル系における腎血管反応および炎症反応に対する Ang1-7 の出生前投与の影響を調査する実験を実施しました。データは、Ang1-7 が雄の子孫よりも雌の腎臓の機能的および分子的プロファイルの正常化において明らかに効果的であることを示しました。この仮説は、(i) フェニレフリンの血管収縮は雄と雌の子孫において同様に Ang1-7 によって減弱されるのに対し、Ang II 応答は雌の腎臓のみでヘプタペプチドによって優先的に阻害される、および (ii) 腎臓の AT1 受容体の増強により支持される。女性の腎臓における PE または PE/LPS によって引き起こされる発現は、Ang1-7 によって相殺されました。これらのデータは、雌の子孫における Ang II 媒介血管収縮の減少には、Ang1-7 によって引き起こされる腎臓 AT1 受容体の下方制御が関係していると考えられます。明らかに、これは、雌の子孫においてPEによって誘発された腎異常を修正できなかったLPSポストコンディショニング刺激とは対照的である。これらのデータは、RAS の 2 つのペプチド産物である Ang II および Ang1-7 が、協調したメカニズムを通じて作用して恒常性を維持するという報告と一致しています 65、66、67。

Ang1-7 の推定される腎保護作用における、多数の免疫遺伝子および炎症遺伝子 57,58 を調節する誘導性転写因子である NFκB の調節的役割を無視することはできません。我々のデータは、PE/LPS ラットの雌の子孫の腎組織における Ang1-7 によって引き起こされる AT1 受容体の存在量の減少が、同じモデル系における上方制御された NFκB シグナルの顕著な抑制と一致していることを示しました。これらの観察は、Ang II と NFκB の炎症経路の間に確立された正の関係と一致しています。実際、NFκB 転座の核転座とその後の炎症促進性ケモカインおよびサイトカインの発現はすべて、RAS 由来の Ang II62 によって促進されます。尿細管NFκB発現に対するAng1-7のそのような抑制効果は、PE/LPSラットの雄の子孫では見られなかったが、これはおそらくNFκBシグナルが雌ラットと比較してこれらのラットで上方制御されなかったためである(図8を参照)。どうやら、Ang1-7 を介した NFκB 発現阻害の実証は、この転写因子の既存のレベルに依存しているようです。

雄の子孫におけるPEプログラミングによって引き起こされる悪影響の内毒素条件付けの考えられる分子機構と臨床的重要性についてコメントすることが不可欠である。 Diaらによる新しい遺伝子研究58は、炎症誘発性遺伝子の転写抑制を介して腎損傷の内毒素プレコンディショニングを調停する際に、重要なマイクロRNAであるmiR146aが極めて重要な役割を果たしていることを示唆した。さらに、分子的および薬理学的研究は、腎虚血/再灌流傷害のマウスモデルにおける LPS 媒介腎保護における熱ショックタンパク質 27 の上方制御に関与していると示唆しています 60。明らかに、これらの実験的観察は、腎損傷における LPS の治療可能性を強調しています。同様に、現在の実験研究の結果は、子癇前症の子孫の成人期に現れる腎血管収縮の悪化と炎症に対する LPS の有利な作用の可能性を示唆しています。注目すべきことに、エンドトキシン攻撃の有益な効果は、おそらく 2 つの臨床設定で実証され得る。第一に、感染またはエンドトキシンの腸吸収の亢進による可能性のある循環エンドトキシンの偶発的な上昇は、PE の母親の成人の子孫における腎後遺症の悪化を抑制する可能性があります。第二に、計画的な LPS チャレンジを導入して、PE 母動物の子孫における既存の腎毒性を抑制することができます。これらの臨床シナリオの関連性はまだ調査されていません。

現在の研究には少なくとも 2 つの限界がある。まず、我々はここでPE/LPS相互作用における腎臓血管収縮導管の役割について報告したが、腎臓の血管拡張傾向が同様のパターンを示すかどうかを判断する試みは行われなかった。実際、腎血管収縮因子/血管拡張因子のフィードバックとフィードフォワード調節の不均衡は、子癇前症 68,69 および内毒素損傷 70,71 中に観察される腎微小循環機能不全に決定的に関与していると考えられています。現在の調査のもう1つの限界は、攻撃的なAT1受容体に焦点を当てているが、MASやAT2受容体のようなRASの防御部門の受容体には焦点を当てていないことである。 Chen らによる臨床研究 72 では、Ang1-7 の内因性結合部位である MAS 受容体の腎臓での発現が、培養子癇前症糸球体足細胞において減少しており、この効果は Ang1-7 との共培養後に逆転することが実証されました。 MAS 受容体の利用可能性の低下は、誘発されたタンパク尿と有足細胞損傷に関係しています 72。 PE齧歯動物の子宮組織におけるMAS結合の逆説的な急増がyamaleyevaらによって報告され73、子宮胎盤血管抵抗の上昇に対する代償機構として機能することが示唆された。一方、AT2 受容体は、妊娠期間と発現が評価された解剖学的領域に依存する異なる発現パターンを示します 73,74。とはいえ、腎臓または腎臓外のPE/LPS相互作用におけるMASおよびAT2受容体の役割に関する情報は入手できません。これら 2 つの制限は、私たちの研究室での今後の研究の枠組みを提供します。

結論として、我々のデータは、成体の子孫における腎血管反応性に対するPEおよび内毒素の課題に対する性別依存的な影響を明らかにしている。一方で、腎血管収縮の増強およびACE/AT1受容体シグナルの上方制御に対するLPSのポストコンディショニング効果は、PE母動物の子ではなく雄で特徴的である。逆に、顕著なプレコンディショニング腎保護は、妊娠中の Ang1-7 補給によって雌の子孫にのみ与えられます。この臨床的に関連する相互作用における炎症経路、酸化経路、および血管新生経路の潜在的な役割についてさらに洞察を得るには、さらなる研究が必要です。

成体のウィスターラット (180 ～ 240 g) は、エジプトのアレクサンドリア大学薬学部の動物施設から入手し、管理された実験室条件下で維持し、標準的なラットの餌と水道水を自由に摂取できるようにしました。すべての実験プロトコルと動物操作は、エジプトのアレキサンドリア大学の施設内動物管理使用委員会 (ACUC プロジェクト、承認番号 AU06201957149、承認日 2019 年 7 月 5 日)、「実験動物管理の原則」(NIH) によって承認されました。出版物 No. 86-23、1985 年改訂) に従い、ARRIVE ガイドラインに準拠しました。

未経産の成体の雌ラットと大型の雄ラットを1:1の比率で交配させることにより妊娠が促進された。受胎日は、膣洗浄液中の膣栓または精子の存在によって決定されました。妊娠中の母動物に PE を誘発するために、Nω-ニトロ-1-アルギニンメチルエステル (L-NAME) (50 mg/kg/日; Sigma-Aldrich Co、セントルイス、ミズーリ州、米国) を 7 回連続強制経口投与しました。受胎14日目から始まる日数3,75。 PEの発生は、妊娠20日目に測定したSBPの111.9±1.3mmHg(非PEラット)から138.5±1.9mmHg(PEラット)への上昇によって証明された。分娩後 10 週間で、成人の雄と雌の子孫が腎臓と血行力学的評価のために処理されました。

我々の以前の研究19、76、77に記載されている手順は、Ang IIおよびフェニレフリンに対する腎臓血管収縮薬の反応性を評価するために使用されています。腹腔内チオペンタール（５０ｍｇ／ｋｇ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ、ウィーン、オーストリア）による麻酔導入後、正中腹側切開により左腎臓を露出させ、左腎動脈にカニューレを挿入した。次に、左腎臓を周囲の組織から切除し、37℃に維持された温度制御されたガラスチャンバーに迅速に載せ、クレブス液（NaCl 120、KCl 5、CaCl2 2.5、MgSO4・7H2O 1.2、KH2PO4 1.2、NaHCO3）で継続的に灌流しました。 25 mM、グルコース 11 mM)、37 °C に維持し、95% O2 と 5% CO2 でガスを供給しました。腎臓を、蠕動ポンプ（モデルＰ３－ファルマシアファインケミカルズ）を用いて５ｍｌ／分の一定流速で灌流した。灌流圧は、LabChart-7 pro ソフトウェア（AD Instruments、Bella Vista、オーストラリア）。少なくとも 30 分間の安定化期間の後、Ang II (0.25 ～ 32 ng; Sigma-Aldrich Co、セントルイス、ミズーリ州、米国) とフェニレフリン (0.41 ～９００ｎｇ；Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ、セントルイス、ミズーリ州、米国）を腎臓に近い灌流液ラインに注入した。 Ang II とフェニレフリンは蒸留水中で新たに調製されました。 Ang II またはフェニレフリンの各用量は、前の用量が最大の血管収縮反応に達したときに注射されました。さらに、Ang II の最後の投与後、フェニレフリン曲線を確立する前に、各腎臓で 30 分間の洗浄期間を設けました。値は、基礎腎圧からの灌流圧の変化として表されました。

意識のある妊娠ラットと成体の子に対する非侵襲的SBP測定は、テールカフ法とLabChart-7プロソフトウェア（Power Lab 4/30、Model ML866/P、AD Instruments、Bella Vista、オーストラリア）78。ラットを測定条件に適応させるために、SBP の実際の測定前に、すべてのラットを少なくとも連続 3 日間毎日プレコンディショニングに供しました。尾部カフおよびパルストランスデューサー（Pan Lab、スペイン）を尾部の付け根に配置した。 SBP測定は、尾部血流の周期的な閉塞に基づいて実行されました。 SBP は 3 回測定し、値を平均しました。

ラット腎尿細管組織における AT1 受容体、ACE、ACE2、および NFκB のタンパク質発現は、我々の以前の研究で指定された方法に従って評価されました 38,79。右腎臓を 10% ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンブロックに包埋しました。腎臓の切片 (厚さ 4 μm) を切り出し、正に帯電した粘着性ガラススライド (Thermo Scientific、ベルリン、ドイツ) に載せ、キシレン中で脱パラフィンし、一連の減少エタノール濃度 (100、95、および 70%) で再水和しました。熱誘発エピトープ回復は、10 mM クエン酸緩衝液を含むコプリンジャーにスライドを浸漬することによって実行し、マイクロ波中、出力100で1分間、その後出力30で9分間インキュベートした。内因性ペルオキシダーゼは、0.3% 過酸化水素で 10 分間ブロックされました。ウサギ、ACE に対する抗ラット一次抗体 (1 µg/µl、1:300、Thermo Scientific、ベルリン、ドイツ)、ACE2 (1 µg/µl、1:300、Thermo Scientific、ベルリン、ドイツ)、AT1 (1 µg/µl、1:300、Thermo Scientific、ベルリン、ドイツ）および NFκB p65（1 µg/µl、1:200、Thermo Fisher Scientific、Waltham、マサチューセッツ、米国）をスライドに適用し、切片を一晩で4℃。二次抗体である西洋わさびペルオキシダーゼを 30 分間適用しました。色原体 3,3'-ジアミノベンジジンを調製し、タンパク質の視覚化のためにメーカーの指示に従って適用しました。スライドをヘマトキシリンで対比染色し、漸増濃度のアルコールに浸し、次にキシレンに浸しました。腎尿細管組織の画像は、OptikamB9 デジタルカメラ (Optika Microscopes、イタリア) によって撮影されました。 Fiji Image J ソフトウェアバージョン 1.51n (米国メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所) を使用して、尿細管皮質、髄質外側領域における色原体 3,3'-ジアミノベンジジン陽性染色領域の割合を測定しました。

この実験は、PE と非 PE の母親から生まれた男女の子孫における内毒素血症の血行力学、腎血管、炎症性の影響に対する PE 胎児プログラミングの影響を調査するために行われました。 8 匹の成体子孫ラットグループを使用しました (10 週齢、各 n = 7 ～ 8)。性別ごとに 4 グループのラットを使用し、(i) 生理食塩水で処理した非 PE の子、(ii) LPS で処理した非 PE の子、(iii) 生理食塩水で処理した PE の子、(iv) LPS に分類しました。 -治療を受けたPEの子孫。実験当日、5 mg/kg 用量の LPS (大腸菌由来、血清型 0111:B4; Sigma-Aldrich Co、セントルイス、ミズーリ州、米国) の腹腔内注射により、成体の子孫に内毒素血症が誘発されました 19。 LPSは生理食塩水に溶解しました。 4時間後、尾帯プレチスモグラフィーを使用してSBPを測定し、その後ラットを麻酔し、左腎臓を摘出して灌流して、Ang IIおよびフェニレフリンに対する血管収縮剤の反応性を評価した。さらに、腎尿細管組織におけるAT1、ACE、ACE2およびNFκBタンパク質発現の免疫組織化学的測定のために右腎臓を採取した。

Ang1-7 による出生前治療が、成体の子孫における PE/LPS 相互作用によって引き起こされる血行動態および腎臓の損傷を修正するかどうかを決定するために、別の実験が行われました。 Ang1-7 (576 μg/kg/日、皮下; Sigma-Aldrich Co、セントルイス、ミズーリ州、米国)80 を、L-NAME (50 mg/kg/日) とともに妊娠ラットに 7 日間連続投与しました。自然分娩の 10 週間後、LPS (5 mg/kg 腹腔内) が雄と雌の子孫 (各 n = 7 ～ 8) に投与され、4 時間後に SBP 測定、腎血管および免疫組織化学的研究が以下のように実施されました。上で説明した。

データは平均値±SEMとして表す。摘出灌流腎臓では、Ang IIおよびフェニレフリンに対する血管収縮反応は基礎灌流圧からの変化として表された。免疫組織化学的研究では、染色された領域の割合が推定されました。正規分布は、列統計 (Shapiro-Wilk Normality Test、GraphPad Prism、ソフトウェアリリース 8.0.2) を使用してチェックされました。一元配置分散分析とそれに続くテューキーの事後検定を使用して、確率レベル < 0.05 で統計的有意性を評価しました。

生データは追加のサポートファイルとして提供されます。

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この研究は、エジプト科学技術開発基金 (STDF 助成金番号 37026) の支援を受けています。

科学技術イノベーション資金庁 (STDF) がエジプト知識銀行 (EKB) と協力して提供するオープンアクセス資金。

アレクサンドリア大学薬学部薬理学・毒性学科、アラザリタ、アレクサンドリア、21521、エジプト

ハガール・A・モーガン、マルワ・Y・サラム、ハナン・M・エル・ゴウェリ、サハール・M・エル・ゴウィリー、マフムード・M・エル・マス

クウェート大学医学部薬理学・毒性学科（クウェート、クウェート市）

マフムード・M・エルマス

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著者全員が研究を考案し、設計しました。 HMは実験を行った。 MEとHMはデータを分析して原稿を書きました。すべての著者が以前のバージョンの原稿にコメントし、すべての著者が最終原稿を読んで承認しました。 SEによる資金調達

サハール・M・エル・ゴウィリーへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

ハハ州モルガーン、ミシガン州サラム、HM エル・ゴウェリ他レニン-アンジオテンシン系は、子癇前症の子孫における腎血管収縮の悪化の内毒素ポストコンディショニングを調節します。 Sci Rep 13、881 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-27923-7

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受信日: 2022 年 8 月 23 日

受理日: 2023 年 1 月 10 日

公開日: 2023 年 1 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-27923-7

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